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肚子上的肥肉竟能抵抗疾病:打造更高效的免疫

来源:葡京在线游戏   时间:2018-10-29 13:34

 

网膜是贮存内脏脂肪的库房。它像围裙相同悬挂在腹部前,有助于调理免疫反响。

网膜是贮存内脏脂肪的库房。它像围裙相同悬挂在腹部前,有助于调理免疫反响。

  谈到脂肪,人们往往会联想到不健康、疾病。可是,适量的脂肪也是人体健康的确保。坐落腹部的脂肪对保持免疫系统的正常运作至关重要,适量的脂肪能帮忙机体反抗病原体。但在过量的情况下,这些脂肪却会加重炎症乃至致癌。

  脂肪是一个背负着坏名声的安排。美国超越三分之二的成年人脂肪过剩。过多的脂肪不光不美观,而且已有充沛依据标明其与多种健康问题相关。事实上,肥壮症简直存在于一切其他类型疾病中。可是,被妖魔化的身体脂肪也有有利的一面:被称作“内脏脂肪安排”的深层腹部脂肪是身体免疫系统的要害组成部分。

  内脏脂肪安排中散布着许多先天性和后天免疫系统的细胞。免疫细胞影响着脂肪细胞的推陈出新。反过来,脂肪细胞调理免疫细胞的功用,并为它们的活动供应能量。此外,脂肪细胞本身也会发作抗菌肽、促炎细胞因子和脂肪因子。这些物质一起协作,来对立感染、改动免疫细胞的功用,并保持代谢平衡。

  可是,肥壮症会损坏内脏脂肪安排的内排泄和免疫功用,然后促发炎症和安排损害,诱发糖尿病或炎症性肠病。研讨人员企图缕清免疫、肠道微生物与脂肪安排三者间杂乱的联系。他们不只期望找到脂肪与免疫的关联性,还期望开宣布针对脂肪的疗法,以期减轻流行症和炎症性疾病的结果。

  网膜在免疫中的效果

  网膜一词,来历于拉丁语,意为“围裙”或“盖子”。如下图所示,网膜挂在胃部下方,掩盖在肠道上,是腹部脂肪的首要集合部位。实际上,网膜是一个独立的器官,存在于每个人体内,即使最瘦的人也有网膜。除了贮存脂肪,网膜的其他功用也在前期的科学文献中被提及。20世纪初,曾有一位英国外科医生将该器官称为“腹部差人”。他调查了很多病例,其间包含:网膜附着在胆囊、胃和肠道溃疡上;围住发炎的卵巢或许决裂的阑尾;乃至成功地堵住横膈膜上的一个洞[1]。

  与他的定论共同,咱们现在知道,网膜有助于血管和纤维结缔安排的构成,然后协助修正受损的器官,并促进免疫反响以对立感染。许多坐落网膜内的免疫细胞存在于被称为“脂肪相关淋巴簇”的集合体中。因为它们在黄色脂肪中呈现白色,所以又被称为“乳色斑”。乳色斑在许多方面都相似于淋巴结。淋巴结是一个小豆形状的器官,能够过滤外周器官的剩余液体。乳色斑与之相似,它能过滤从腹腔流出的流体。乳色斑和淋巴结中的免疫细胞簇都能感知微生物、受损细胞以及炎症介质,并触发恰当的免疫反响。

  虽然它们具有相似的功用,但乳色斑和淋巴结具有彻底不同的白细胞群。例如,在乳色斑和淋巴结中,发作抗体的B细胞由不同的祖细胞发育而来,并具有共同的抗原受体类别。特别是,乳色斑中的B细胞与体液免疫依靠的抗原反响相关,并一般分化为能出产免疫球蛋白A的细胞,与肠内的共生菌发作效果[2]。鉴于网膜常常粘附在肠道或阑尾决裂处,它或能协助反抗那些受伤后呈现在腹腔中的共生微生物。

  与B细胞相同,网膜中的巨噬细胞好像也能调整活性,维护宿主免受或许逃出肠道的细菌的损害。耶鲁大学Ruslan Medzhitov试验室的研讨标明,这些巨噬细胞会发作转录因子GATA6,其遭到视黄酸调理。视黄酸是一种来自于维生素A的代谢物,由网膜丰厚的酶催化发作[3]。用缺少维生素A的营养物质供应小鼠的腹腔巨噬细胞,其不会发作GATA6,因而无法组成转化成长因子-β。TGF-β是一种影响B细胞发作IgA以呼应肠道微生物群的细胞因子。与之相似,巨噬细胞中具有GATA6遗传缺失的小鼠也不能发作TGF-β和IgA。

  而且,与其他部位的T细胞比较,网膜中的T细胞能够发作更多品种和数量的抗感染细胞因子。上一年,美国过敏与流行症研讨所的Yasmine Belkaid及其搭档研讨发现,与其他部位的回忆细胞比较,小鼠体内坐落内脏脂肪安排的回忆CD8+ T细胞对感染作出的反响更快。[4]他们发现,这种快速反响源于这些T细胞推陈出新的改动,具体表现是脂肪酸吸取的添加和线粒体功用的提高。鉴于脂肪酸和甘油是脂肪细胞的首要产品,坐落脂肪的回忆CD8 + T细胞很或许是运用脂肪安排的代谢物质来保持本身生计并取得反抗病原体的才能。

  更为重要的是,T细胞和脂肪细胞之间的相互效果是双向的:最新激活的T细胞会使脂肪细胞削减脂质生物组成基因的表达,而是改为发作抗菌肽。这种暂时中止的脂质代谢有助于反抗微生物,左右开弓地约束了病原体成长并促进抗微生物免疫。

网膜解剖图示。网膜是身体腹部脂肪的首要集合部位。它包裹着腹部器官,像围裙相同悬挂着。这种脂肪安排起着重要的免疫效果,但也是肥壮症患者缓慢炎症的来历,或许导致代谢综合征。 网膜也是卵巢癌搬运的常见部位。制图:CATHERINE DELPHIA

网膜解剖图示。网膜是身体腹部脂肪的首要集合部位。它包裹着腹部器官,像围裙相同悬挂着。这种脂肪安排起着重要的免疫效果,但也是肥壮症患者缓慢炎症的来历,或许导致代谢综合征。 网膜也是卵巢癌搬运的常见部位。制图:CATHERINE DELPHIA

  脂肪T细胞的缺陷

  可是,T细胞对脂肪安排的活化效果不总是那么有用。在研讨饮食诱导性肥壮中免疫炎症与胰岛素耐受性之间的联系时,东京大学的Satoshi Nishimura及其搭档报导称,高脂饮食的小鼠,其内脏脂肪安排的回忆CD8+ T细胞处于长时间激活状态。其发作炎性趋化因子和细胞因子,引起巨噬细胞,进一步加重了炎症和安排损害[5]。

  肥壮小鼠的内脏脂肪安排亦积聚了炎症辅佐型T细胞和发作抗体的B细胞,进而导致代谢功用障碍[6,7]。与CD8+ T细胞相同,Th1细胞发作的炎性细胞因子会激活部分巨噬细胞。别的,它们还促进B细胞分化成抗体排泄细胞。在饮食诱导性肥壮的试验中,内脏脂肪安排相关的B细胞一般会发作抗体,来针对脂肪细胞和包含发作胰岛素的胰腺β细胞在内的其他细胞,而不是结合病毒或许细菌。这会导致安排损害,并终究导致糖尿病或其他炎症性疾病。

  在炎症通路反常活泼的一起,免疫按捺机制相同呈现反常。哈佛大学Diane Mathis试验室近期的一系列论文界说了一种存在于内脏脂肪安排的共同的调理性T细胞群[8,9]。试验中缺少内脏脂肪安排Treg细胞群的肥壮小鼠更易呈现胰岛素反抗,而且脂肪炎症的呈现概率提高。与之相反,给予糖尿病药物吡格列酮的肥壮小鼠胰岛素敏感度得到改进,血糖浓度得到下降,部分原因是添加了内脏脂肪安排Treg细胞群的数量并按捺了其活性。

  与之相似,II型固有淋巴细胞一般按捺脂肪安排中的炎症反响,并促进脂肪细胞前体分化成棕色脂肪。这添加了能量耗费,进而削减了肥壮症呈现的概率。肥壮者白色脂肪安排中的ILC2细胞较瘦的个别偏少。这标明他们焚烧的脂肪较少,然后更易呈现肥壮和脂肪炎症[10,11]。

  网膜的双方免疫功用

  乳色斑是与脂肪相关的淋巴簇,它能过滤腹部液体。集合的免疫细胞查找致病性入侵者和内部损害的信号,并发作恰当的反响。可是,在肥壮个别中,这些细胞或许变得过度活泼,然后导致缓慢炎症和本身免疫性反响的发作。

制图:CATHERINE DELPHIA

制图:CATHERINE DELPHIA

  另一种权衡:肿瘤搬运

  恶性肿瘤,特别是常常搬运到网膜的卵巢癌,会损坏网膜的免疫功用。乳色斑因为具有检测病原体的才能,因而相同会促进其搜集涣散悬浮在腹液中的肿瘤细胞[12]。在打针肿瘤细胞悬浮液的小鼠中易调查到这种行为:在数小时内,乳色斑吸收肿瘤细胞,几天内便能长成可见的群落。鉴于这种危险,为了尽或许消除搬运性疾病,外科医生常常切除患卵巢癌患者大部分或悉数网膜。

  长时间以来,研讨人员一向以为网膜中的肿瘤高搬运率仅仅是因为肿瘤细胞的被迫收集。但近来,来自马里兰安德森癌症中心的Anil Sood试验室的数据却推翻了这一假定。索德和搭档指出,不管搬运中的癌细胞怎么抵达网膜,网膜是仅有利于卵巢肿瘤成长的器官[13]。研讨人员选用一种名为“异种共生”的技能,将小鼠手术“配对”,使其共用一套血液循环系统。试验发现,卵巢肿瘤细胞能经过血液从一只小鼠搬运到另一只小鼠体内。虽然细胞开始坐落肺、肝和脾,但细胞仅在网膜里构成搬运性肿瘤。

  肿瘤细胞在网膜中的强壮生命力反映了其与脂肪细胞至关重要的相互效果,其间脂肪细胞能将脂质搬运到癌细胞。研讨人员运用显微镜调查荧光符号的脂质,发现脂肪细胞中脂质耗费的一起,肿瘤细胞中脂质会堆集,这标明了脂质的直接搬运。因为脂肪安排中含有丰厚的脂肪酸,网膜中的肿瘤细胞也会改动其细胞代谢,来便于氧化这些脂肪酸。这种代谢转化相似于内脏脂肪安排T细胞的代谢转化,而且坐落腹部脂肪中的细胞或都存在这种转化。

  除了改动其代谢活动,搬运到网膜的肿瘤细胞上调HER3的表达。网膜是神经调理蛋白HER3配体的首要来历之一,其能够促进癌细胞的搬运和定植[13]。事实上,在小鼠中打断这一通路的医治手法削减了癌细胞向网膜的搬运,并阻挠了肿瘤的成长。

  虽然网膜能够促进卵巢肿瘤的成长,但它也具有引发抗肿瘤免疫反响的细胞类型和淋巴结构。例如,肿瘤滋润淋巴细胞,特别是CD8 + T细胞的存在与女人卵巢癌的整体存活率呈正相关。而免疫按捺性Treg细胞的存在与肿瘤加快分散、个别逝世有关[15]。更好地了解探究发作在网膜的免疫调理,有助于咱们消除恶性肿瘤细胞,并尽或许减小搬运性卵巢癌对女人带来的不良影响。